Helen Hobbs, investigadora: «La genética explica por qué algunas personas están protegidas frente a las enfermedades»

Ha recibido, gracias a su excelente trabajo el VI Premio Internacional de Ciencias Médicas Doctor Juan Abarca (Abarca Prize)

Helen H. Hobbs, investigadora del Howard Hughes Medical Institute y profesora de Medicina Interna y Genética Molecular en la Universidad de Texas Southwestern, ha sido galardonada en España. Ha recibido, gracias a su excelente trabajo e investigaciones sobre cómo algunas variantes genéticas naturales pueden proteger frente a determinadas enfermedades, el VI Premio Internacional de Ciencias Médicas Doctor Juan Abarca (Abarca Prize).

Uno de los hallazgos más destacados de Hobbs ha permitido identificar el papel de la proteína PCSK9 en la regulación del colesterol LDL, un descubrimiento que impulsó el desarrollo de nuevos fármacos para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.

–Usted decidió estudiar no solo por qué algunas personas enferman, sino también por qué otras parecen estar protegidas de forma natural. ¿Qué descubrió que la medicina no estaba viendo hasta entonces?

–Cuando desarrollamos las herramientas para estudiar la genética, los investigadores se centraban principalmente en las personas que tenían enfermedades. Estudiábamos a los pacientes hospitalizados o que acudían a nuestras consultas, porque era la información que teníamos disponible.

Sin embargo, cuando puedes utilizar la genética para analizar a toda una población, empiezas a observar diferencias genéticas que no solo causan enfermedades, sino que también pueden proteger frente a ellas.

Nos llamó la atención que algunas personas, expuestas a los mismos factores de riesgo, reaccionaban de manera muy diferente. Por ejemplo, ante un mismo organismo, algunas enfermaban gravemente y otras no. Nos preguntamos si esas diferencias podían deberse a la genética.

Lo extraordinario es que, si encontramos una variante genética que protege frente a una enfermedad, podemos utilizar ese conocimiento para desarrollar un medicamento que ofrezca esa misma protección a quienes no la tienen de forma natural.

–El descubrimiento de las variantes del gen PCSK9 abrió la puerta a una nueva generación de fármacos para reducir el colesterol. ¿Es uno de los ejemplos más claros de cómo una observación genética puede acabar salvando vidas?

–Ya teníamos cierta sensibilidad hacia la posibilidad de que existieran diferencias genéticas capaces de proteger frente a las enfermedades. En el campo del colesterol y su metabolismo sabíamos que había personas con niveles muy bajos debido a determinadas mutaciones genéticas. Por eso pensamos que probablemente podríamos encontrar otras variantes que también ofrecieran protección.

–Algunas personas presentan niveles extraordinariamente bajos de colesterol LDL por su genética y, aparentemente, sin consecuencias negativas para su salud. ¿Qué nos enseña esto sobre los límites que creíamos tener para reducir el colesterol?

–Cuando empezamos, las personas que tenían niveles muy bajos de colesterol presentaban mutaciones que también podían provocar otros problemas. Por ejemplo, acumulaban grasa en el hígado, porque el colesterol LDL procede de una partícula llamada VLDL, que secreta el hígado. Si existe un problema con una de las proteínas que intervienen en esa secreción, el colesterol disminuye, pero puede aparecer enfermedad hepática grasa, que incluso puede evolucionar hacia una cirrosis.

Esto ya se había descrito antes de que encontráramos las mutaciones de PCSK9. La diferencia es que estas variantes no están asociadas a problemas hepáticos.

Todavía necesitamos comprender realmente por qué las variantes genéticas que hemos descubierto provocan la enfermedad

Esto se debe a que la mutación de PCSK9 reduce el colesterol no disminuyendo la producción de LDL, sino aumentando su eliminación a través del receptor LDL. Sabemos que es una buena manera de reducir el colesterol. Ya conocíamos este mecanismo y también está relacionado con el funcionamiento de las estatinas.

–¿Hasta qué punto conocer la genética de una persona permitirá anticipar un infarto antes de que aparezcan los primeros síntomas? ¿Estamos cerca de poder hacerlo de forma rutinaria?

–Creo que en lo que estamos haciendo bien las cosas es en diagnosticar a las personas que tienen una enfermedad genética. Por ejemplo, en el cáncer de mama, si tienes una determinada mutación, sabemos que debemos adelantar los cribados y realizarlos con mayor frecuencia para anticiparnos a la posibilidad de desarrollar la enfermedad.

También se está trabajando en personas con enfermedades complejas, que no se deben a un único gen, y en cómo mejorar su predicción. Sin embargo, existe desacuerdo sobre cuál es la utilidad de analizar solamente los genes.

En el caso de las enfermedades coronarias, personalmente prefiero centrarme en los niveles de colesterol LDL.

Hay una cantidad ingente de información que podemos analizar. Tendremos que combinar estudios sobre los niveles de proteínas en sangre con las diferencias en el ADN. Cuando reunamos todos esos datos, podremos mejorar nuestra capacidad para predecir quién desarrollará enfermedades y quién no. No serán únicamente los genes.

–Además de investigar el colesterol, su equipo ha identificado variantes genéticas relacionadas con el hígado graso, la cirrosis y el cáncer hepático. ¿Por qué algunas personas desarrollan una enfermedad hepática grave y otras, con factores de riesgo similares, no?

–Es precisamente la pregunta que nos hacemos. ¿Por qué algunas personas con obesidad o diabetes desarrollan enfermedad hepática grasa y otras no? ¿Y por qué algunas personas que tienen hígado graso terminan desarrollando cirrosis y cáncer hepático mientras que otras no?

Cuando empezamos a investigar, se consideraba que la enfermedad hepática relacionada con la disfunción metabólica era completamente diferente de la enfermedad hepática asociada al consumo de alcohol. Se trataban como dos enfermedades distintas.

Sin embargo, cuando encontramos la primera variante genética asociada a un mayor riesgo de enfermedad hepática esteatótica, observamos que tenía el mismo efecto en ambas. Así que ahora sabemos que estas dos enfermedades comparten mecanismos similares.

Una de las observaciones más interesantes surgió al estudiar la población de Dallas, donde teníamos tres grandes grupos. Aproximadamente la mitad eran personas afroamericanas o de ascendencia africana, un tercio eran hispanas y el resto tenía ascendencia europea.

Descubrimos que las personas hispanas presentaban muchas más enfermedades hepáticas y también una mayor frecuencia de la variante genética que habíamos identificado como factor de riesgo para el hígado graso.

Pero había algo todavía más interesante. Las personas de ascendencia africana presentaban las tasas más bajas de enfermedad hepática grasa, a pesar de tener una proporción similar de diabetes. Había algo diferente que todavía no conseguíamos comprender.

También observamos que las personas que permanecían delgadas apenas desarrollaban la enfermedad, incluso cuando tenían dos copias de esta variante genética de riesgo. Esto se debe a que no presentaban obesidad ni resistencia a la insulina.

Por eso, cuando hablamos de enfermedades complejas, nos referimos a la combinación de factores genéticos y no genéticos. Ambos intervienen en el desarrollo de las enfermedades.

–¿Podría llegar el día en que un análisis genético permita identificar qué personas tienen mayor riesgo de desarrollar cirrosis o cáncer de hígado y actuar antes de que aparezca el daño irreversible?

–Lo que hemos descubierto es que las diferencias genéticas pueden ayudarnos a comprender por qué algunas personas desarrollan estas enfermedades y otras no. Sin embargo, todavía necesitamos entender mejor por qué las variantes genéticas que hemos identificado provocan la enfermedad.

–Si las variantes genéticas protectoras consiguen revelar nuevas dianas terapéuticas, ¿qué enfermedades se podrían beneficiar en los próximos años?

–Esa es la belleza de encontrar algo que proteja frente a una enfermedad. Si sabes que una mutación provoca que una proteína disminuya o quede inactivada, sabes exactamente qué tiene que hacer un medicamento para reproducir ese efecto.

Y eso es lo que están desarrollando los investigadores.

–¿Cuál es la gran pregunta científica que todavía no ha conseguido responder?

–Hemos identificado los dos principales factores genéticos de riesgo para la enfermedad hepática esteatótica, pero todavía necesitamos comprender realmente por qué las variantes genéticas que hemos descubierto provocan la enfermedad. Eso es lo que me gustaría conseguir antes de terminar mi carrera científica y jubilarme.

–¿Qué significa para usted recibir el Abarca Prize, el Premio Internacional de Ciencias Médicas Doctor Juan Abarca?

–Es fantástico. Es un honor enorme. Conozco personalmente a algunos de los anteriores galardonados y, cuando me comunicaron que había ganado el premio, lo primero que hice fue buscar quiénes lo habían recibido antes, porque no conocía demasiado el galardón.

Creo que la medida de la importancia de un premio está también en las personas que lo han recibido anteriormente. Y, desde luego, estoy en muy buena compañía. Conozco personalmente a la mayoría de ellos.